Самюел Клеменс, шестото дете на Джон Маршал и Джейн Мофит Клемънс, е роден през 1835 г. Раждането му е два месеца преждевременно и здравето му е лошо през първите десет години от живота му. Майка му редовно опитва различни лекове върху него и споменът за тях по-късно ще се прояви в "Приключенията на Том Сойер". Заради лошото си здраве, той се ползва от снизхождение за пакостите, които върши. Чувството си за хумор е наследил по-скоро от майка си, отколкото от баща си, който рядко демонстрира обичта си открито.
Намаляващото състояние на Клемънс е причината, поради която през 1839 г. семейството се премества в Мисисипи. Бащата Джон Клеменс има натрупани дългове, но все още вярва, че би могъл един ден да стане богат и тази перспектива стои пред децата му като една светла надежда, която се превръща в проклятие. Да живееш с нея е далеч по-трудно от това да започнеш живота си като богаташ или като обикновен беден човек. "Да започнеш живота си с перспектива да станеш богат! Човекът, който не го е преживял, не може да си представи проклятието" - казва Марк Твен. Е, това семейно "проклятие" преследва писателя до края на живота му, ако съдим по собствените му опити като предприемач и издател.
Самюъл пази хубави чувства за времето на младостта си в Ханибал, на брега на Мисисипи - комарджиите, капитаните на речните кораби, елегантните пътешественици: всичко това дълбоко впечатлява момчето. Тези впечатления се наслагват върху романтиката от четенето на Джеймс Купър, сър Уолтър Скот, от авантюристичните игри с приятелите. Някои от тези хлапаци ще останат завинаги живи в световната памет, увековечени в приключенията на Том Сойер и Хъкълбери Фин. Но в много отношения, детството на Клемънс е и доста нерадостно. Минава под знака на честата финансова нестабилност и загубата на братята и сестрите му. Треска, морбили, холера и пневмония са болести, които са бич за времето си. А към тях трябва да добавим и картините на тъга и жестокост, които са част от робството, което още е в сила в Мисури.
След смъртта на баща си, Сам Клеменс работи и живее пестеливо, като продължава обучението си. През 1850 г. най-големият му брат Орайън започва да публикува седмичен вестник. Една година по-късно купува и местния вестник "Ханибал", а Самюъл и по-малкият брат Хенри работят за него. Но докато се утвърди като човек на словото, Самюел сменя много професии. През годините има възможност да изследва собствените си възможности и да трупа житейски опит, да разширява хоризонтите си. Известно време е лоцман, което е щастие за него. С тази позиция идват и свободата, и уважението. По време на обучението си се опитва да спечели и по-малкия си брат Хенри за престижната и добре платена професия. Успява, но скоро при експлозия на парахода, Хенри загива. Сам, който твърди, че е сънувал смъртта му месец преди да се случи, се обвинява до края на живота си.
След началото на Гражданската война, когато намалява речният трафик, бъдещият писател се отдава на предприемачество: добив и инвестиране в дървен материал, сребро и злато. С това не успява да постигне "големия пробив" (всъщност, проблемите с кредиторите заради бизнес-начинания също са неотменима част от биографията на Марк Твен). Няколко негови писма от този период обаче привличат вниманието - предложена му е длъжността на репортер във Вирждиния Сити, Невада. От тогава датира и псевдонимът му, с който ще придобие слава в цял свят. Клемънс не се страхува да изобличава корупцията и придобива все по-широка известност. Литературната зрялост на писателя също се проявява все повече. Славата му се разнася с написването на хумористичния пътепис "Знаменитата скачаща жаба от окръг Калаверас", публикуван през 1865 г. От там насетне, пътеписите съставят голяма част от творчеството му. Той продължава да пише за вестници и е много успешен, но вече се стреми да бъде повече от журналист.
През 1870 г. се жени за Оливия, сестрата на Чарлс Лангдън, от която му се раждат три дъщери. Скоро в приятелския му кръг се включват Хариет Бичър Стоу, Фредерик Дъглас и Уилям Дийн Холуелс. Той проявява интереси и в науката, като близко приятелство го свързва и с Никола Тесла. Първият голям пробив на Марк Твен с роман е с "Приключенията на Том Сойер" - вдъхновен от ранните години в Ханибал. "Принцът и просякът" и "Приключенията на Хъкълбери Фин" също са сред най-популярните му творби. Всъщност творчеството на Марк Твен е огромно по обем, но много от неговите беседи, статии и есета, писани под различни псевдоними и публикувани в различни периодични издания, не са запазени. Въпреки това, не можем да спорим с Хемингуей, който пише през 1935 г. "Всяка модерна американска литература идва от една книга на Марк Твен, наречена "Хъкълбери Фин".
Марк Твен притежава дарбата да прелива неусетно от хумористичното към дълбокото, сериозното и драматичното. Оригинален е в описанията, а по способността бързо и убедително да създава герои, си съперничи с Дикенс. Разбира се, Марк Твен е уникален. Като хуморист, писател-моралист и философ, той е явление. Идва на белия свят заедно с приближаването на Халеевата комета. И както предрича, си отива заедно с нея през 1910 г.:
"Дойдох с Халеевата комета през 1835 г. Следващата година тя идва отново и очаквам да си отида с нея. Ще бъде най-голямото разочарование в живота ми, ако не си отида с Халеевата комета. Всевишният без съмнение е казал: „Ето две необясними явления; дойдоха заедно, трябва и да си отидат заедно"
Марк Твен