Житейският му път започва през 1936 г. в с. Раковски (сега квартал на Димитровград на река Марица). Основите на кариерата му са поставени със завършването на специалностите История и Археология в Софийския университет "Св. Климент Охридски". Специализира византинистика и медиевистика, гръцка и латинска палеография. Специализирал е във Виена, Будапеща, Генуа, Вашингтон. Приносът му за опазването на националното културно наследство го превръща в медиевист и на световно ниво. Носител е на някои от най-престижните международни награди в областта на хуманитарситиката, сред които са международната Хердерова награда, както и най-високото отличие на Софийски университет.
Интересът му към средновековието се развива под надзора на акад. Иван Дуйчев, а по-късно самият той вдъхновява младите да се посветят на научна дейност. Акад. Гюзелев открива и интерпретира напълно непознати извори и факти за Българското средновековие, лансира нови, основополагащи концепции за развитието на Балканите и Европа през епохата на Средновековието. Резултатите от многогодишния му научен труд са повече от 72 книги, над 300 студии и статии, над 200 научно-популярни творби и интервюта в авторитетни наши и чужди издания. С тях той отдавна е утвърден като "един от стълбовете на историческата наука, всепризнат византинист и медиевист" - по думите на Иван Гранитски. Неговият професионализъм дава и невеществени плодове - спомените, които оставя у не е едно поколение студенти, завладени от размаха в работата и от потенциала му.
Ерудицията му и неговата отдаденост на науката допринасят в дейността му като ръководител на Катедрата по история на България в СУ, както и на Секция "Средновековна история на България" в Институт по история при БАН. Васил Гюзелев е и бивш директор на Националния исторически музей. От 1984 до 2000 г. е директор на Българския изследователски институт във Виена (Дом "Лудвиг Витгенщайн"). Изнасял e лекции в Московския държавен университет, Кьолнския университет, Лайпцигския университет, Великотърновския университет.
Ето какво казва акад. Гюзелев пред медии във връзка с работата си и бъдещето на науката, на която е посветил голяма част от живота си:
"Успях да реализирам голяма част от намеренията си. Разбира се останаха надописани много книги, непрочетени много извори и книги, но има млада генерация, която идва след нас и тя ще наследи всичко това. Още повече, че медиевистиката, т.е. науката за българското средновековие, с която се занимавам, е с изключително големи традиции. Това е направление, което като се започне още от истинските първи историографски опити от 17 и 18 век и от Паисий Хилендарски и Спиридон Габровски, и се достигне до наши дни. Постиженията са реални и значими, особено за историята и историческото съзнание на българина. Всички български историци медиевисти са играли голяма роля в историята на нашия народ не само за пробуждане на народната свяст, но и за осветяване на пътя на българското историческо самопознание."Емблематичен труд на Васил Гюзелев са петте тома събрани съчинения, свързани със средновековното книжовно и историческо наследство на България.
